The determination of the protective role of sildenafil administration in rats with sepsis-induced liver injury

BACKGROUND: Sepsis is a complex syndrome which comes out after infection, characterized by activation of inflammation and infection and has a high morbidity and mortality. Sildenafil (SLD) is a selective phosphodiesterase Type 5 enzyme inhibitor and is used in the treatment of erectile dysfunction effectively all over the world. In this study, we investigated whether SLD had protective effect or not by studying the effect of SLD on reactive oxygen species and antioxidants in cecal ligation and puncture (CLP) polymicrobial sepsis model in rat liver histopathologically and biochemically.
METHODS: Rats were divided into four groups: (1) 10 mg/kg SLD given CLP group; (2) 20 mg/kg SLD given CLP group; (3) CLP group; and (4) SHAM operated group. CLP polymicrobial sepsis model was applied to the rats. All rats in our study were sacrificed by overdose general anesthetic after 16 h (thiopental sodium, 50 mg/kg). Specimens of rat liver were analyzed histopathologically and biochemically. In the study, superoxide dismutase (SOD) and glutathione (GSH) parameters were measured to indicate the antioxidant activity in liver during sepsis. To evaluate the oxidant activity, myeloperoxidase (MPO) and lipid peroxidation (LPO) parameters were measured in liver tissue.
RESULTS: SOD and MPO activities and GSH and LPO levels were high in CLP polymicrobial sepsis model when compared to SHAM group (p<0.05). In all SLD groups, GSH levels were high when compared to CLP group. In 20 mg/kg SLD given sepsis group, high GSH levels were observed according to SHAM group. In addition, while all SLD dose groups had a significant decrease versus CLP group in LPO levels (p<0.05), they had a significant increase in MPO activities. In 20 mg/kg SLD administrated rats, an improvement observed in biochemical parameters. In this study, SOD and MPO activities which were low in SHAM group increased in CLP polymicrobial sepsis model. When SLD administrated, MPO activity increased in both SHAM and CLP groups. In this study, GSH and LPO levels also increase in septic liver tissue. When SLD administrated to SHAM group, it increased VI protective GSH level and decreased detrimental LPO level. In histopathological examination, it was observed that 10 mg/kg SLD administration had a curative effect in liver tissue partly.
CONCLUSION: It was shown that acute SLD administration decreased liver damage in septic rats dose-dependently in this study. In addition, it was observed that it corrected the broken oxidant-antioxidant balance. This might mediate the protective effect of SLD in liver. However, we believe that new experimental and clinical studies should be in the future to understand the protective effect of SLD in liver.

Sýçanlarda sepsisle oluþturulan karaciðer hasarý üzerine sildenafil uygulamasýnýn koruyucu rolünün belirlenmesi

AMAÇ: Sepsis enfeksiyon sonrasýnda geliþen, enflamasyon ve koagülasyonun birlikte aktive olmasýyla karekterize, morbiditesi ve mortalitesi yüksek, kompleks bir sendromdur. Sildenafil selektif bir fosfodiesteraz Tip 5 (PDE–5) inhibitörü olup, tüm dünyada erektil disfonksiyon tedavisinde etkin olarak kullanýlan bir ilaçtýr. Biz bu çalýþmayla, çekum ligasyonu ve perforasyonu (ÇLP) uygulayarak polimikrobiyal sepsis oluþturduðumuz sýçanlarda, sildenafilin ÇLP’nin indüklediði karaciðer doku hasarýnda, histopatolojik ve biyokimyasal olarak serbest oksijen radikalleri ve antioksidanlara olan etkisine bakarak, koruyucu etkisi olup olmadýðýný araþtýrdýk.
GEREÇ VE YÖNTEM: Sýçanlar dört gruba ayrýldý. 1) 10 mg/kg sildenafil (SLD) verilmiþ çekal ligasyon perforasyon (ÇLP) grubu; 2) 20 mg/kg SLD verilmiþ ÇLP grubu; 3) ÇLP grubu; 4) SHAM operasyon grubu. Çekal ligasyon perforasyon (ÇLP), polimikrobiyal sepsis modeli sýçanlara uygulandý. Çalýþmamýzda bütün gruplardaki sýçanlar 16 saat sonra yüksek doz genel anestezi ile öldürüldü (thiopental sodyum, 50 mg/kg). Sýçanlarýn karaciðer spesmenleri alýnarak histopatolojik ve biyokimyasal olarak analiz edildi. Çalýþmamýzda sepsis sürecinde karaciðer dokusunda oluþan antioksidan aktiviteyi göstermek için süperoksit dismutaz (SOD) ve glutatyon (GSH) parametreleri ölçüldü. Oksidan aktivite ise miyeloperoksidaz (MPO) ve lipit peroksidasyonu (LPO) parametreleri karaciðer dokularýnda ölçülerek deðerlendirildi.
BULGULAR: ÇLP polimikrobiyal sepsis grubunda, SHAM grubuna göre SOD ve MPO aktiviteleri, GSH ve LPO seviyeleri yüksek olarak bulundu (p<0.05) Sildenafil uygulanmýþ bütün gruplarda, ÇLP uygulanmýþ gruplara göre, yüksek GSH seviyeleri bulundu. 20 mg/kg sildenafil dozu uygulanmýþ sýçanlarda, SHAM grubuna göre yüksek GSH seviyeleri gözlendi. Bununla birlikte sildenafilin bütün dozlarý, ÇLP grubuna göre, LPO seviyelerinde anlamlý düþüþ (p<0.05), MPO aktivitesinde anlamlý artýþ gösterdi. 20 mg/kg sildenafil uygulanmýþ sýçanlarda, biyokimyasal parametrelerde iyileþmeler gözlendi. Çalýþmamýzda SHAM grubunda düþük olan SOD ve MPO IV aktiviteleri ÇLP ile uygulanan polimikrobiyal sepsis modelinde artmýþtýr. SLD uygulandýðýnda da MPO aktivitesi hem SHAM grubunda, hem ÇLP grubunda artmýþtýr. Çalýþmamýzda septik karaciðer dokularýnda GSH ve LPO seviyeleri de artmýþtýr. SLD SHAM grubuna uygulandýðýnda da koruyucu GSH miktarýný artýrmýþ ve hasar verici LPO miktarýný azaltmýþtýr. Yapýlan histopatolojik incelemede 10 mg/kg sildenafil uygulamasýnýn kýsmen karaciðer üzerine iyileþtirici etkileri olduðu gözlendi.
TARTIÞMA: Sonuç olarak, bu çalýþmada akut sildenafil uygulamasýnýn, septik sýçanlarda oluþan karaciðer hasarýný doza baðýmlý olarak azalttýðý gösterilmiþtir. Ayrýca septik sýçanlarda bozulmuþ olan oksidan-antioksidan dengesini de düzelttiði gözlenmiþtir. Bu da sildenafilin karaciðerdeki koruyucu etkisine aracýlýk ediyor olabilir. Ancak sildenafilin karaciðer üzerindeki koruyucu etkilerinin daha iyi anlaþýlabilmesi için gelecekte yeni deneysel ve klinik çalýþmalarýn yapýlmasý gerektiði inancýndayýz.