The effects of specific and non-specific phosphodiesterase inhibitors and N-acetylcysteine on oxidative stress and remote organ injury in two-hit trauma model

BACKGROUND: Sepsis is a systemic inflammatory response to infection and is one of the leading causes of morbidity and mortality. The second hit after trauma causes increased inflammatory response and multiple organ failure (MOF). The infection which develops after burn injury is a suitable model for a two-hit trauma study. Sepsis causes the release of biochemical mediators, such as Free Oxygen Radicals (FORs), which may lead to lipid peroxidation, which may play a key role in multiple organ failure. In this study, we aimed to investigate the effects of phosphodiesterase (PDE) inhibitors (sildenafil, milrinone, pentoxifylline) and N-acetylcysteine (NAS) on oxidative stress and organ damage in two-hit models.
METHODS: In this experimental study, peritonitis was created by cecal ligation and puncture (CLP) method in 40 rats, 72 hours after creating a 30% scalding injury. Rats were divided into five groups of eight rats each as follows: Group I: No treatment; Group II: 10/mg/kg/day dosage of intraperitoneal (i.p) sildenafil treatment was applied for 72 hours after CLP; Group III: 1/mg/kg/day dosage of i.p milrinone treatment was applied for 72 hours after CLP; Group IV: 150/mg/kg/day dosage of i.p NAS treatment was applied for 72 hours after CLP; Group V: 50/mg/kg/day dosage of i.p pentoxifylline treatment was applied for 72 hours after CLP. All rats were sacrificed on the seventh day of this study. Malondialdehyde (MDA), Glutathione Peroxidase (GPx), Superoxide Dismutase (SOD), catalase, Tumor Necrotic Factor-alpha (TNF-α) levels, and tissue (lung, kidney) and serum samples were taken for histopathological study.
RESULTS: When compared to the control group, the tissue damage score was found to be lower in all treatment groups. Sildenafil, milrinone and NAS groups had higher kidney GPx levels compared to the control group. Milrinone and pentoxifylline were higher in the lung tissue compared to the SOD control group. TNFα levels were lower in pentoxifylline and milrinone groups compared to the control group.
CONCLUSION: This experimental study has shown that PDE inhibitors and NAS have a decreasing effect on oxidative stress and distant organ damage in the two-hit model. Further clinical and experimental studies are needed on this subject.

Ýki darbe modelinde spesifik ve non-spesifik fosfodiesteraz inhibitörleri ve N-asetilsisteinin oksidatif stres ve uzak organ hasarýna etkisi

AMAÇ: Sepsis enfeksiyona karþý oluþan sistemik bir enflamatuvar yanýttýr ve morbidite ve mortalitenin ana nedenlerinden biridir. Travma sonrasý ikinci darbe artmýþ enflamatuvar yanýta ve çoklu organ yetersizliðine (ÇOY) neden olur. Yanýk hasarý sonrasý geliþen enfeksiyon iki darbe travma çalýþmasý için uygun bir modeldir. Sepsis çoklu organ yetersizliðinde anahtar rol oynayabilecek lipid peroksidasyonuna neden olan serbest oksijen radikalleri (SOR) gibi biyokimyasal mediyatörlerin salýnýmýna neden olur. Biz bu çalýþmada iki darbe modelinde fosfodiesteraz (PDE) inhibitörleri (sildenafil, milrinon, pentoksifilin) ve N-asetilsisteinin (NAS) oksidatif stres ve organ hasarý üzerindeki etkilerini araþtýrmayý amaçladýk.
GEREÇ VE YÖNTEM: Bu deneysel çalýþmada 40 sýçanda %30’luk haþlama yanýðý oluþturulduktan 72 saat sonra çekal ligasyon ve ponksiyon (CLP) yöntemi ile peritonit oluþturuldu. Sýçanlar her biri sekiz sýçandan oluþan beþ gruba ayrýldý. Grup I: Tedavi uyulanmadý; Grup II: CLP sonrasýnda 72 saat boyunca 10/mg/kg gün dozunda intraperitoneal (i.p) sildenafil tedavisi uygulandý; Grup III: CLP sonrasýnda 72 saat boyunca 1/mg/kg gün dozunda i.p milrinon tedavisi uygulandý; Grup IV: CLP sonrasýnda 72 saat boyunca 150/mg/kg gün dozunda i.p NAS tedavisi uygulandý; Grup V: CLP sonrasýnda 72 saat boyunca 50/mg/kg gün dozunda i.p pentoksifilin tedavisi uygulandý. Tüm sýçanlar deneyin yedinci gününde sakrifiye edildi. Malondialdehit (MDA), glutatyon peroksidaz (GPx), süperoksit dismutaz (SOD), katalaz, tümör nekröz faktör alfa (TNF-α), düzeyleri ve histopatolojik çalýþma için doku (akciðer, böbrek) ve serum örnekleri alýndý.
BULGULAR: Kontrol grubu ile karþýlaþtýrýldýðýnda tedavi edilen tüm gruplarda doku hasar skoru düþük bulundu. Sildenafil, milrinon ve NAS gruplarýnda böbrek GPx düzeyi kontrol grubuna göre yüksek bulundu. Akciðer dokusunda milrinon ve pentoksifilin gruplarýnda SOD kontrol grubuna göre yüksek bulunurken milrinon ve NAS ile GPx düzeyi yüksek bulundu. Böbrekte pentoksifilin ve milrinon gruplarýnda TNF-α düzeyi kontrol grubuna göre düþük bulundu.
TARTIÞMA: Bu deneysel çalýþma iki darbe modelinde PDE inhibitörleri ve NAS’nin oksidatif stres düzeyini ve uzak organ hasarýný azaltýcý etkileri olduðunu göstermiþtir. Bu konu üzerinde ileri klinik ve deneysel çalýþmalara ihtiyaç vardýr.